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お薬と授乳の関係について

 
お医者さんから処方せんで指示されたお薬を、現在授乳している新米お母さんが服用するときの注意点について考えてみましょう。

母乳の量は、出産後3日間は少ないのに、およそ1ヶ月後には1日量が約600mlに達し、その後は1000mlへと増えていきます。。
その日内変動は、午前6時頃には最大となり、午後6時から10時頃には最小量というのが普通だそうです。
出産直後の初乳は、高濃度の蛋白質・脂質・抗体を含み、出産後10日頃からの成乳は、高濃度の脂肪と糖質を含みます。

母乳中の蛋白質は、乳清蛋白が約70%、カゼインが約30%です。
母乳中の乳清蛋白は消化しやすい(酸性溶液によく溶ける)ので、胃に残りにくい。
その他、感染防御物質のラクトフェリン、リゾチーム、分泌型免疫グロブリンAなどは母乳中の乳清蛋白にしか存在しないものです。

薬剤の母乳中への移行性については定量的には薬剤の母乳中濃度:母体の血漿中濃度比(MP比、milk:plasma ratio)で表されていますが、医薬品の添付文書にはこのようなデータはほとんど記載されておりません。
また、その他の条件(医薬品の特徴・母親側の状況・乳児側の状況)を考慮しなければなりませんね。
(乳幼児は、成人と違い胃内PHが高いので薬剤の影響が変わる・母体側の腎機能クリアランスや代謝の違いなど)

【母乳に移行しやすい医薬品(薬剤)の特徴】
  1. 分子量が小さい薬剤
    (多くの医薬品は分子量250~500ですが、分子量200以下の薬剤は細胞膜の細孔を通過しやすい。)
  2. 血漿蛋白(アルブミンなど)と結合しにくい薬剤
  3. 脂溶性が高い薬剤
  4. 弱塩基性薬剤(解離定数pKaが高い薬剤)
    (生体膜は非イオン型の薬剤を通過させるが、弱酸性薬剤は、血漿中でイオン化されることで、血漿中濃度が母乳中よりも高い傾向になる。血漿のPH:約7.4、母乳のPH:6.6~7.0(成乳))
  5. M/P比が高い薬剤
    (この値は、血漿中から母乳中への薬剤の移行しやすさを表します。M/P比が1以下の薬剤は移行が少なく、1~5の薬剤は移行が多い。)
  6. 血中半減期(T1/2)が長い薬剤
  7. 生体利用率(バイオアベイラビリティ)が高い薬剤

さて、ここで、授乳を1日4回しているお母さんが風邪の症状としてお医者さんを受診したとしましょう。
せきやたんなどの上気道炎症や咽頭炎などがひどく、抗生物質を処方されました。
成人の市中肺炎*1の原因菌としては、肺炎球菌(ストレプトコッカス・ニューモニエ):25%、インフルエンザ菌:15%、マイコプラズマ・ニューモニエ:7%、クラミドフィラ・ニューモニエ(クラミジア):7%の4種が上位にあげられます。(%はごく大まかな数字)

*1:通常の社会生活を送っている人にみられる肺炎で、「院外肺炎」とも呼ばれる。相対する「院内肺炎」とは、入院後48時間経過後に発症したものを指す。

肺炎球菌やインフルエンザ菌(インフルエンザウイルスとは別物です。)に対しては、よく使用されるマクロライド系抗生剤では耐性化が進行してしまっております。
(だからといって、気軽にニューキノロン系を使用していると、さらにキノロン耐性菌までもが増えてしまう。
このため、現在では最新のニューキノロン系であるレボフロキサシン(これは薬剤の成分名で、オフロキサシンの光学異性体(S体)でもある)は、1錠500mgで、1日1回1錠のみの投与となっています。これはPK-PD理論による耐性菌の発現を抑えるためで、高用量での1日1回投与となりました。(十分量を短期間に使用)
(以前は、1回1錠100mgを1日3回服用が普通でした。)

話は逸れますが、光学異性体(鏡像異性体)と言えば、サリドマイド(睡眠薬)のR体は無害ですがS体は非常に高い催奇性をもっており高い頻度で胎児に異常をひき起こした薬害事件としては有名ですね。事件当時は分離精製する技術がなかったようです。(薬剤の胎盤通過と母乳移行ではまた話が違いますが)

ここで、このような市中肺炎でどのように治療方針が決められるかといいますと、以下の2つの方向へ鑑別されます。(ごく大雑把な記述です。)

  1. 細菌性肺炎の疑い

    βラクタマーゼ阻害薬配合ペニシリン系抗生剤、ペニシリン系高用量
    ニューキノロン系抗生剤
  2. 非定型肺炎の疑い(非定型的な臨床像をとるもので、マイコプラズマ、オウム病クラミジア、レジオネラ属などが原因、喀痰少)

    マクロライド系抗生剤、テトラサイクリン系抗生剤
    ニューキノロン系抗生剤

それでは、各抗生剤の主なもの(よく使用されるもの)について、内服薬のみに着目してその添付文書の「授乳婦などへの投与」記載欄とメーカーから取り寄せた資料をもとに、母乳への薬剤の移行性について考察してみました。
以下のM/P比は絶対的なものではありません。メーカーからのごく少ない症例のみに依存するものなので、あくまで目安となります。
血中半減期(T1/2)は中心値、最高血中濃度(Cmax)は単回投与の場合(現実には1回のみの服用ではすまないですが)
{ }内は投与量とします。

■クラブラン酸カリウム/アモキシシリン(CVA/AMPC)
「βラクタマーゼ阻害薬配合ペニシリン系抗生剤」:
「妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与」と記載がありますが、授乳婦などへの投与については記載なし
分子量:CVA:237.25 AMPC:493.94
水溶液のpH:6.0~8.0
血中半減期(T1/2){250mg空腹時}:1hr(CVAとAMPCはほぼ同じ挙動)
最高血中濃度(Cmax){250mg空腹時}:AMPC:4.88μg/mL、CVA:2.86μg/mL(それぞれ投与後1.5~2.5hr)
M/P比:資料なし(3例によるAMPCの仮数値:0.08/4.88=0.02)
(3例をもとに、乳汁中の最大暴露量がAMPC:0.08μg/mL(4.0~6.0hr)、この時CVA:ND(検出範囲外)と別症例の250mg投与時のAMPC血中濃度:4.88μg/mL(1.5hr)というデータを利用)
1日の哺乳量:750ml(仮定)
乳児の理論的1日薬剤摂取量:AMPC:0.07mg(73.2μg)、CVA:ND
(4.88μg/mL×0.02×750ml=0.07mg)
母親への投与量に対する乳児の摂取量の割合
(RID:relativeinfantdose):0.03%(0.07/250*100)
結果:RIDは、以下に記載してあるAMPC単剤の時と同じような数値となり、現実には乳児に対して影響がないと思います。
但し、メーカーの説明では、有益性がない限り授乳は避けるよう申しておりました。
(また授乳とは別ですが、危険率の高い妊娠4~6週においてCVA/AMPCを服用した症例が外国で数例あり、何も問題は起きなかったそうです。)

■アモキシシリン(AMPC)「ペニシリン系」:
「授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合は、授乳を避けさせること。」及び「授乳婦6名に500mg(力価)単回経口投与後の乳汁中移行は投与後2~6時間後でtrace~0.6μg/mLであった」と記載あり
分子量:493 . 94
血中半減期(T1/2){空腹時250mg}:0.97hr
最高血中濃度(Cmax){空腹時250mg}:3.68μg/mL
M/P比:0.014~0.043
1日の哺乳量:750ml(仮定)
乳児の理論的1日薬剤摂取量:0.118mg(118μg)
(3.68μg/mL×0.043×750ml=0.118mg)
母親への投与量に対する乳児の摂取量の割合
(RID:relative infant dose):0.05% (0.118/250*100)

結果:実際には乳児への影響が少ないといえる

■塩酸セフカペンピボキシル(CFPN-PI)「セフェム系」:
「妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与」と記載がありますが、授乳婦などへの投与については記載なし
分子量:622.1
酸性薬剤(pka=3.7)
血中半減期(T1/2){食後100mg}:1.01hr
最高血中濃度(Cmax){食後100mg}:1.28μg/mL
M/P比:-(授乳中検出以下、0.01μg/mL以下)
1日の哺乳量:750ml(仮定)
乳児の理論的1日薬剤摂取量:-
結果:記載がないように、乳児への影響がないといえる
(これまでに乳児に対してのアレルギー等の報告もない)

ちなみに、この系統の抗生剤は水に溶けにくい。
(CFPN-PIの場合、成分1gを溶解するのに水533mLを要する)

■レボフロキサシン(LVFX)「ニューキノロン系」:
「授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること」と記載あり
分子量:370.38
中性薬剤:(10mg/mL水溶液はPH:6.8~7.6、測定温度25℃)
血中半減期(T1/2){500mg空腹時}:8hr
最高血中濃度(Cmax){500mg空腹時}:8.04μg/mL
M/P比:資料なし(1例による仮数値:8.2/8.67=0.95)
(米国での1例をもとに、乳汁中の最大暴露量が8.2μg/mL(5hr後)と別症例の500mg投与時の血中濃度8.67μg/mLというデータを利用)

1日の哺乳量:750ml(仮定)
乳児の理論的1日薬剤摂取量:5.73mg(5730μg)
(8.04μg/mL×0.95×750ml=5.73mg)
母親への投与量に対する乳児の摂取量の割合
(RID:relative infant dose):1.15% (5.73/500*100)
結果:RID数値は1%を超えたが、10%にはほど遠い数値なので、過度な心配は必要ないと思われます。
添付文書の記載通り、服用中は、授乳を避けましょう。
また、乳汁中へ薬剤を移行させない為には、血中の薬剤消失時間:8hr×5=40hrが必要です。母体と乳汁との時間差を考慮し、最後の服用から2日半は待ちたいですね。

■クラリスロマイシン(CAM)「マクロライド系」:
「ヒト母乳中へ移行することが報告されているので,授乳中の婦人には,本剤投与中は授乳を避けさせること。
なお,動物実験(ラット)の乳汁中濃度は,血中濃度の約2.5倍で推移した。」と記載あり
分子量:747.95
塩基性薬剤(PH:8~10)
血中半減期(T1/2){200mg空腹時}:4.04hr
最高血中濃度(Cmax){200mg空腹時}:1.16μg/mL
M/P比:資料なし(1例による仮数値:0.85/2.59=0.33)
(但し、ドイツ人での1例で、250mg単回投与で母体のCmax:2.59μg/mL(2hr)、母乳のCmax:0.85μg/mL(2.2hr)というデータあり)
1日の哺乳量:750ml(仮定)
乳児の理論的1日薬剤摂取量:0.287mg(287μg)
(1.16μg/mL×0.33×750ml=0.287mg、但し200と250mgの混在データを利用)
母親への投与量に対する乳児の摂取量の割合
(RID:relative infant dose):0.144% (0.287/200*100)

結果:RID数値は1%以下なので、過度の心配は必要ないと思われる。(RID<10%なら通常は安全らしい。)

■塩酸ミノサイクリン(MINO)「テトラサイクリン系」:
「授乳中の婦人には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。[母乳中へ移行することが報告されている。 」と記載あり
分子量:493.94
酸性薬剤(10mg/mL水溶液はPH:2.0~3.5)
血中半減期(T1/2){100mg空腹時}:9.5hr
最高血中濃度(Cmax){100mg空腹時}:1.20μg/mL
M/P比:資料なし(4例による仮数値:0.4/1.5=0.27)
(但し、日本人4例にて、100mg単回投与で母体の血中濃度:1.1~1.9μg/mL(3~4hr)、母乳の血中濃度:0.2~0.6μg/mL(3~4hr)というデータあり)
1日の哺乳量:750ml(仮定)
乳児の理論的1日薬剤摂取量:0.243mg(243μg)
(1.20μg/mL×0.27×750ml=0.243mg)
母親への投与量に対する乳児の摂取量の割合
(RID:relative infant dose):0.243% (0.243/100*100)
結果:基本的には母乳への移行量は少ないので影響はあまりないと思われる。
乳汁中へ薬剤を移行させない為には、血中の薬剤消失時間:9.5hr×5=48hr(2日間)が必要です。メーカーからは、乳汁中は血中よりも遅く消失しますので、3日後が良いと説明あり。


———————————-

まとめ:
一般の方が読んでも理解できるように書こうと思ったのですが、どうしても内容が細かくなってしまったことをお詫び申し上げます。
今回、メーカーがmilk:plasma比( M / P 比 )を規定していないことが多いということを実感しました。
しかし、産婦人科領域での感染症例において、各メーカーに様々な臨床例は存在しておりました。

たぶん、大切な母乳を犠牲にしてまで、大きな問題とならない試験をあえて行わないということや母体中血中濃度がMAXの時に乳汁中血中濃度はMAXにならないので(時間差がある)、M/P比は正確に算出することができないなどの理由があるのだと思います。(このページでは細かいデータはすべて省略)
ただ、グローバルな先発医薬品メーカーでは、臍帯血や羊水への薬剤移行濃度もトレースしておりました。

また今回は、ごく一部の抗生剤について調査しましたが、一般的なお薬や健康食品・特殊な一部の食品などについては、授乳婦に対してどうなのかなと思った次第です。(韓国では、お産の後はワカメスープを1ヶ月飲むことが習慣のようですが、エビデンスはどうなのだろうか?)

いずれにしましても、妊婦、産婦、授乳婦等がお薬をどうしても服用しなければならない場合には、お近くの医師・薬剤師などにお気軽にご相談下さいませ。

そして、どうしても母乳を飲ませたいのであれば、服用前に母乳を冷凍保存するのも良いですね。。


参考文献:
妊娠・授乳とくすりQ&A
調剤と情報2010年5月号
各メーカー医薬品の添付文書・インタビューフォーム他
Levofloxacin Selectionin Breast Milk
SAFE-DIガイドラインシリーズ

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